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SCIENCES. Loin de se focaliser sur les seuls neurones, comme cela a longtemps été le cas, les études récentes se concentrent sur les processus inflammatoires à l'oeuvre à l'intérieur des cerveaux malades.
A l'approche de la Journée mondiale contre la maladie d'Alzheimer, vendredi prochain, et alors que les quatre médicaments qui avaient reçu une autorisation de mise sur le marché viennent d'être déremboursés en France (lire ci-dessous), la recherche continue de marquer des points. Une étude tout aussi macabre qu'intéressante, conduite aux Etats-Unis et parue en juin dans la revue « Neuron » , a en particulier livré de bien curieux résultats.
Des chercheurs de l'université d'Arizona et de l'Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York) ont passé au crible plus de 1.400 cerveaux de personnes décédées, une partie d'entre elles ayant développé la maladie et l'autre non. Les multiples analyses auxquelles ont été soumis ces cerveaux ont été passées à la moulinette des outils de bio-informatique et des algorithmes de traitement des big data, à la recherche d'une différence statistique significative. Et ce processus a permis d'en révéler une : chez les cerveaux malades, les auteurs de l'étude ont trouvé des niveaux élevés d'ADN... du virus de l'herpès !
Pour étonnant qu'il puisse paraître aux yeux des non-spécialistes, ce résultat n'est pas tout à fait une surprise. Cela fait déjà un certain temps que des recherches ciblent un possible lien entre l'Herpesviridae humain (HHV) et la plus répandue des formes de démence. « Cette étude a mis en lumière une corrélation troublante et ouvre une piste qui mérite d'être poursuivie », commente Guillaume Dorothée, neuro-immunologiste à l'Inserm. « Mais de là à conclure que le virus de l'herpès est la cause de la maladie et qu'il suffirait de vacciner les gens pour la prévenir, il y a un gouffre. Nous n'en sommes pas du tout là ! ».
L'étude de « Neuron » s'inscrit dans un contexte plus large, un nouveau front de la recherche qui s'est ouvert au début des années 2000 et que les propres travaux de Guillaume Dorothée ont largement contribué à faire progresser. Ce nouveau domaine, aujourd'hui particulièrement actif, est celui qui consiste à aborder la maladie sous l'angle de la neuro-inflammation, autrement dit l'ensemble des réactions immunitaires déclenchées dans le cerveau à son apparition.
Il est désormais acquis que la maladie d'Alzheimer se traduit, sur le plan biologique, par l'accumulation de deux types de protéines anormales, pathogènes, qui étouffent et tuent les cellules nerveuses : des agrégats de peptides bêta-amyloïdes à l'extérieur des neurones (les tristement célèbres « plaques séniles ») et des fibres de protéines tau à l'intérieur de ceux-ci. Et pourtant, indique la neurologue Catherine Thomas-Antérion, « des études ont montré qu'un tiers des personnes qui présentaient des taux anormalement élevés de peptides bêta-amyloïdes et de protéines tau ne développaient pas la maladie ». Deux agents nécessaires, mais pas suffisants ?
« C'est ce que pensent de plus en plus de chercheurs, convaincus qu'un troisième processus, quel qu'il soit, est à l'oeuvre ; et celui qui figure actuellement en tête de liste est l'inflammation cérébrale », poursuit Catherine Thomas-Antérion, membre du conseil scientifique de l' Observatoire B2V des Mémoires , organisateur de la Semaine de la mémoire qui débute ce lundi à Montpellier.
Rôle ambivalent
Il y a deux façons d'étudier la neuro-inflammation : soit en recherchant un possible agent infectieux, comme les auteurs de l'étude de « Neuron » l'ont fait avec le virus de l'herpès ; soit en s'efforçant de démonter les mécanismes cellulaires sous-tendant le processus inflammatoire.
Telle est la voie suivie, à l'Inserm, par Guillaume Dorothée et son équipe. Ces travaux ont déjà une longue histoire. Au début des années 2000, quand l'idée a émergé qu'il y avait peut-être un lien entre maladie d'Alzheimer et système immunitaire, des expériences ont été conduites sur des souris rendues artificiellement malades et à qui l'on a ensuite injecté un vaccin. Les résultats ont soulevé un immense espoir, puisque en stimulant ainsi leur système immunitaire de façon à aider celui-ci à nettoyer leur cerveau de ses protéines pathogènes (bêta-amyloïde et tau), les expérimentateurs sont parvenus à empêcher les symptômes de déclin cognitif. Mais les choses se sont gâtées lorsque ce même vaccin a été administré pour la première fois sur des malades humains. « Chez 6 % des patients, des complications graves sont apparues et l'essai a été stoppé. La communauté s'est alors tournée vers un autre type d'approches d'immunothérapie, dont l'efficacité reste encore très incertaine après de nombreux échecs », rappelle Guillaume Dorothée.
Ces complications étaient liées à l'une des deux grandes composantes du système immunitaire, les lymphocytes T. Ceux-ci ont donc été affublés de l'étiquette « dangereux, à oublier » et longtemps tenus à l'écart. Mais, à la lumière de travaux récents, leur action apparaît bien plus ambivalente que strictement et exclusivement délétère. Des travaux conduits par l'équipe de l'Inserm sur des souris ont en particulier pointé le rôle clef d'une catégorie de cellules T, les cellules T régulatrices, ou Treg. Ce sont un peu les gendarmes du système, qui sifflent par exemple la fin de la partie quand les agents infectieux ont été éliminés.
Poursuivant ses investigations sur les souris, l'équipe de Guillaume Dorothée a inactivé les Treg chez certaines d'entre elles et les a au contraire stimulées chez d'autres - en s'aidant pour cela d'une molécule bien connue en cancérologie, l'interleukine. Pour celles chez lesquelles les Treg avaient été inactivées, le développement de la maladie s'en est trouvé accéléré et les symptômes de déclin cognitif n'ont pas tardé. Pour les autres, ces mêmes symptômes, qui apparaissent normalement sur les souris au bout de 8 à 9 mois, n'étaient toujours pas survenus passé 10 mois.
Les analyses ont montré que, dans le premier groupe, l'inactivation des Treg avait eu comme conséquence de réduire la quantité de microglie, cet ensemble de cellules du système immunitaire du cerveau dont l'une des fonctions est de phagocyter les plaques de peptides bêta-amyloïdes. Dans l'autre, la quantité de microglie s'en était à l'inverse trouvée augmentée. « Il semble clair que les Treg modulent la réponse neuro-inflammatoire et que cela a un impact sur la vitesse de développement des troubles cognitifs dans nos modèles animaux », résume Guillaume Dorothée.
Ces résultats sont-ils transposables chez l'homme ? Il est encore trop tôt pour le savoir. Ce qui paraît acquis, c'est que la neuro-inflammation joue un rôle lui-même ambivalent dans cette dynamique complexe que sont l'apparition et le développement de la maladie : plutôt bénéfique aux premiers stades, il devient ensuite nocif. Les cellules microgliales, de Dr Jekyll qu'elles étaient, semblent au bout d'un certain temps se transformer en Mr Hyde, par exemple en se mettant à éliminer massivement les synapses ou connexions entre neurones, une autre de leurs fonctions en plus de la destruction des plaques séniles.
Les toutes prochaines années devraient permettre d'en apprendre plus sur le rôle positif ou négatif du système immunitaire en général, et des Treg en particulier, dans la maladie d'Alzheimer : Guillaume Dorothée s'est associé avec la neurologue et clinicienne Marie Sarazin, de l'hôpital Sainte-Anne, pour conduire un essai clinique sur l'homme. Les procédures d'autorisation ont été lancées. En cette 24e édition de la Journée mondiale contre Alzheimer, la course contre la montre continue.
Par :YANN VERDO
Les Echos.fr
A l'approche de la Journée mondiale contre la maladie d'Alzheimer, vendredi prochain, et alors que les quatre médicaments qui avaient reçu une autorisation de mise sur le marché viennent d'être déremboursés en France (lire ci-dessous), la recherche continue de marquer des points. Une étude tout aussi macabre qu'intéressante, conduite aux Etats-Unis et parue en juin dans la revue « Neuron » , a en particulier livré de bien curieux résultats.
Des chercheurs de l'université d'Arizona et de l'Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York) ont passé au crible plus de 1.400 cerveaux de personnes décédées, une partie d'entre elles ayant développé la maladie et l'autre non. Les multiples analyses auxquelles ont été soumis ces cerveaux ont été passées à la moulinette des outils de bio-informatique et des algorithmes de traitement des big data, à la recherche d'une différence statistique significative. Et ce processus a permis d'en révéler une : chez les cerveaux malades, les auteurs de l'étude ont trouvé des niveaux élevés d'ADN... du virus de l'herpès !
Pour étonnant qu'il puisse paraître aux yeux des non-spécialistes, ce résultat n'est pas tout à fait une surprise. Cela fait déjà un certain temps que des recherches ciblent un possible lien entre l'Herpesviridae humain (HHV) et la plus répandue des formes de démence. « Cette étude a mis en lumière une corrélation troublante et ouvre une piste qui mérite d'être poursuivie », commente Guillaume Dorothée, neuro-immunologiste à l'Inserm. « Mais de là à conclure que le virus de l'herpès est la cause de la maladie et qu'il suffirait de vacciner les gens pour la prévenir, il y a un gouffre. Nous n'en sommes pas du tout là ! ».
L'étude de « Neuron » s'inscrit dans un contexte plus large, un nouveau front de la recherche qui s'est ouvert au début des années 2000 et que les propres travaux de Guillaume Dorothée ont largement contribué à faire progresser. Ce nouveau domaine, aujourd'hui particulièrement actif, est celui qui consiste à aborder la maladie sous l'angle de la neuro-inflammation, autrement dit l'ensemble des réactions immunitaires déclenchées dans le cerveau à son apparition.
Il est désormais acquis que la maladie d'Alzheimer se traduit, sur le plan biologique, par l'accumulation de deux types de protéines anormales, pathogènes, qui étouffent et tuent les cellules nerveuses : des agrégats de peptides bêta-amyloïdes à l'extérieur des neurones (les tristement célèbres « plaques séniles ») et des fibres de protéines tau à l'intérieur de ceux-ci. Et pourtant, indique la neurologue Catherine Thomas-Antérion, « des études ont montré qu'un tiers des personnes qui présentaient des taux anormalement élevés de peptides bêta-amyloïdes et de protéines tau ne développaient pas la maladie ». Deux agents nécessaires, mais pas suffisants ?
« C'est ce que pensent de plus en plus de chercheurs, convaincus qu'un troisième processus, quel qu'il soit, est à l'oeuvre ; et celui qui figure actuellement en tête de liste est l'inflammation cérébrale », poursuit Catherine Thomas-Antérion, membre du conseil scientifique de l' Observatoire B2V des Mémoires , organisateur de la Semaine de la mémoire qui débute ce lundi à Montpellier.
Rôle ambivalent
Il y a deux façons d'étudier la neuro-inflammation : soit en recherchant un possible agent infectieux, comme les auteurs de l'étude de « Neuron » l'ont fait avec le virus de l'herpès ; soit en s'efforçant de démonter les mécanismes cellulaires sous-tendant le processus inflammatoire.
Telle est la voie suivie, à l'Inserm, par Guillaume Dorothée et son équipe. Ces travaux ont déjà une longue histoire. Au début des années 2000, quand l'idée a émergé qu'il y avait peut-être un lien entre maladie d'Alzheimer et système immunitaire, des expériences ont été conduites sur des souris rendues artificiellement malades et à qui l'on a ensuite injecté un vaccin. Les résultats ont soulevé un immense espoir, puisque en stimulant ainsi leur système immunitaire de façon à aider celui-ci à nettoyer leur cerveau de ses protéines pathogènes (bêta-amyloïde et tau), les expérimentateurs sont parvenus à empêcher les symptômes de déclin cognitif. Mais les choses se sont gâtées lorsque ce même vaccin a été administré pour la première fois sur des malades humains. « Chez 6 % des patients, des complications graves sont apparues et l'essai a été stoppé. La communauté s'est alors tournée vers un autre type d'approches d'immunothérapie, dont l'efficacité reste encore très incertaine après de nombreux échecs », rappelle Guillaume Dorothée.
Ces complications étaient liées à l'une des deux grandes composantes du système immunitaire, les lymphocytes T. Ceux-ci ont donc été affublés de l'étiquette « dangereux, à oublier » et longtemps tenus à l'écart. Mais, à la lumière de travaux récents, leur action apparaît bien plus ambivalente que strictement et exclusivement délétère. Des travaux conduits par l'équipe de l'Inserm sur des souris ont en particulier pointé le rôle clef d'une catégorie de cellules T, les cellules T régulatrices, ou Treg. Ce sont un peu les gendarmes du système, qui sifflent par exemple la fin de la partie quand les agents infectieux ont été éliminés.
Poursuivant ses investigations sur les souris, l'équipe de Guillaume Dorothée a inactivé les Treg chez certaines d'entre elles et les a au contraire stimulées chez d'autres - en s'aidant pour cela d'une molécule bien connue en cancérologie, l'interleukine. Pour celles chez lesquelles les Treg avaient été inactivées, le développement de la maladie s'en est trouvé accéléré et les symptômes de déclin cognitif n'ont pas tardé. Pour les autres, ces mêmes symptômes, qui apparaissent normalement sur les souris au bout de 8 à 9 mois, n'étaient toujours pas survenus passé 10 mois.
Les analyses ont montré que, dans le premier groupe, l'inactivation des Treg avait eu comme conséquence de réduire la quantité de microglie, cet ensemble de cellules du système immunitaire du cerveau dont l'une des fonctions est de phagocyter les plaques de peptides bêta-amyloïdes. Dans l'autre, la quantité de microglie s'en était à l'inverse trouvée augmentée. « Il semble clair que les Treg modulent la réponse neuro-inflammatoire et que cela a un impact sur la vitesse de développement des troubles cognitifs dans nos modèles animaux », résume Guillaume Dorothée.
Ces résultats sont-ils transposables chez l'homme ? Il est encore trop tôt pour le savoir. Ce qui paraît acquis, c'est que la neuro-inflammation joue un rôle lui-même ambivalent dans cette dynamique complexe que sont l'apparition et le développement de la maladie : plutôt bénéfique aux premiers stades, il devient ensuite nocif. Les cellules microgliales, de Dr Jekyll qu'elles étaient, semblent au bout d'un certain temps se transformer en Mr Hyde, par exemple en se mettant à éliminer massivement les synapses ou connexions entre neurones, une autre de leurs fonctions en plus de la destruction des plaques séniles.
Les toutes prochaines années devraient permettre d'en apprendre plus sur le rôle positif ou négatif du système immunitaire en général, et des Treg en particulier, dans la maladie d'Alzheimer : Guillaume Dorothée s'est associé avec la neurologue et clinicienne Marie Sarazin, de l'hôpital Sainte-Anne, pour conduire un essai clinique sur l'homme. Les procédures d'autorisation ont été lancées. En cette 24e édition de la Journée mondiale contre Alzheimer, la course contre la montre continue.
LA BATAILLE DU (DÉ-) REMBOURSEMENT
Depuis le 1er août, les quatre seuls médicaments (Aricept, Ebixa, Exelon, Reminyl) qui avaient franchi tous les obstacles des essais cliniques, jusqu'à la mise sur le marché, ne sont plus remboursés en France par la Sécurité sociale. Et ce, au motif d'un rapport bénéfice/risque jugé insuffisant par la Haute Autorité de santé, qui les a déclarés « néfastes et entraînant beaucoup d'effets secondaires ».
Pourtant, à l'annonce de ce déremboursement, tant la Fédération française de neurologie que la Société française de gériatrie se sont récriées. Les sociétés savantes ont au contraire indiqué que toutes les études réalisées sur ces molécules avaient pointé un effet bénéfique, certes léger, mais supérieur à l'effet placebo. Ces sociétés, qui font remarquer que même la Grande-Bretagne, pourtant très stricte en matière de remboursement, a renouvelé en juin ses recommandations de prescription, comptent déposer un recours contentieux devant le Conseil d'Etat pour demander l'annulation de la décision.
Depuis le 1er août, les quatre seuls médicaments (Aricept, Ebixa, Exelon, Reminyl) qui avaient franchi tous les obstacles des essais cliniques, jusqu'à la mise sur le marché, ne sont plus remboursés en France par la Sécurité sociale. Et ce, au motif d'un rapport bénéfice/risque jugé insuffisant par la Haute Autorité de santé, qui les a déclarés « néfastes et entraînant beaucoup d'effets secondaires ».
Pourtant, à l'annonce de ce déremboursement, tant la Fédération française de neurologie que la Société française de gériatrie se sont récriées. Les sociétés savantes ont au contraire indiqué que toutes les études réalisées sur ces molécules avaient pointé un effet bénéfique, certes léger, mais supérieur à l'effet placebo. Ces sociétés, qui font remarquer que même la Grande-Bretagne, pourtant très stricte en matière de remboursement, a renouvelé en juin ses recommandations de prescription, comptent déposer un recours contentieux devant le Conseil d'Etat pour demander l'annulation de la décision.
CHIFFRES CLEFS
Dans le monde :
- Un nouveau cas toutes les 3 secondes.
- 1re cause de démence : de 60 à 70 %.
- Le nombre de cas de démence va presque doubler tous les vingt ans.
En France :
- Un nouveau cas toutes les 3 minutes.
- 900.000 malades.
- 4 e cause de mortalité.
Dans le monde :
- Un nouveau cas toutes les 3 secondes.
- 1re cause de démence : de 60 à 70 %.
- Le nombre de cas de démence va presque doubler tous les vingt ans.
En France :
- Un nouveau cas toutes les 3 minutes.
- 900.000 malades.
- 4 e cause de mortalité.
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